MSI检测已被NCCN《结直肠癌临床实践指南》及CSCO《结直肠癌诊疗指南》推荐用于所有结直肠癌患者，MSI检测对于结直肠癌及子宫内膜癌在内的多种实体瘤患者均具有重要的临床意义。
避免盲目化疗的恶果，为什么需要MSI检测
微卫星（Microsatellite, MS）是指细胞基因组中以少数几个核苷酸（通常为1-6个）为单位串联重复的DNA序列。当DNA错配修复（mismatchrepair, MMR）功能出现异常时，MS出现的复制错误得不到纠正并且不断积累使得其序列长度或碱基组成发生改变，变成了微卫星不稳定性（Microsatellite Instability, MSI）。
图2：MSI产生示意图
1993年，科研人员首次在结直肠癌中发现了这种现象。1997年，美国国家癌症研究所（NCI）在结直肠癌中制定了MSI的分级标准并推荐使用5种特定的标记物进行微卫星的分级。如果五个标记物中有两个或两个以上的序列长度发生变异，则为MSI高度不稳定（MSI-H），如果只有一个发生变异，则为MSI低度不稳定（MSI-L）。
虽然MSI-H现象最早发现于结直肠癌患者中，但是近20年的研究发现MSI-H在很多实体瘤中都存在。在子宫内膜癌、胃癌、肝癌、甲状腺癌、壶腹癌及皮肤癌（黑色素瘤）等患者中出现频率超过10%。
其他肿瘤，如卵巢癌、宫颈癌、食管腺癌、软组织瘤、头颈癌、肾癌及尤文肉瘤出现频率则在2%~10%之间。
但在鳞状细胞皮肤癌，基底细胞皮肤癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、骨肉瘤、胶质母细胞瘤、胰腺导管腺瘤、膀胱癌及睾丸生殖细胞癌等中，MSI-H出现频率低于2%。
图3：MSI-H在不同癌种中出现频率
“精准医疗”其目标就是精确寻找到疾病原因及其治疗靶点，并对一种疾病的不同状态和过程进行精确分类，最终实现对疾病和特定患者个性化精准治疗的目标，提高疾病预防与诊治的效益。
那么，在当前医疗水平条件下，有什么方法可以提高MSI-H癌症患者的治疗效果呢？
这就离不开诊+治两手策略。
2017年7月31日和2018年7月10日，FDA基于CM142研究分别批准纳武利尤单抗（nivolumab，O药）单药及联合低剂量CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（Yervoy，Y药）用于治疗氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后进展的 MSI-H/dMMR 结肠直肠癌患者。
在今年6月29日，FDA基于KN177研究批准K药单药用于不可切除或转移性MSI-H结直肠癌患者的一线治疗。
在诊断方面，CSCO《结直肠癌2020版指南推荐》中给出了答案。
即：建议采用NCI推荐的5个微卫星位点（BAT25，BAT26，D5S346，D2S123和D17S250），即Bethesda panel。所有5个位点均稳定为MSS（微卫星稳定），1个位点不稳定为MSI-L（微卫星低度不稳定），2个及2个以上位点不稳定为MSI-H（微卫星高度不稳定）。
此外，临床实践中一般都会默认MMR基因表达缺陷（dMMR）=高频微卫星不稳定性（MSI-H），MMR基因表达正常（pMMR）=低频微卫星不稳定性（MSH-L）或微卫星稳定（MSS），两者一致率高达到90%以上。
因此，也可以通过检测MMR蛋白缺失来反映MSI状态。
表1：MSI状态检测方法学比较
由于NGS检测通量高，灵敏度及特异性强，在NGS中加入MSI检测，能够一次性检测多个MSI位点。NGS无疑成了MSI检测的一个重要方法，这也是临床的迫切需求。
当然，所有基于NGS的MSI检测应用于临床前必须进行充分的可靠性认证及临床验证。目前，国内肿瘤基因检测市场已有不少公司可以提供NGS的MSI检测。以臻和科技为例，旗下三款基于NGS平台的检测方案均可以覆盖MSI检测：
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百适博®：全面检测肿瘤相关基因的点突变、插入、缺失、融合/重排、基因拷贝数变异、TMB、MSI、MMR基因、HLA分型等，依据临床证据预判患者对靶向、免疫及化疗药物的获益可能，并加入了PD-L1表达检测，更全面筛查免疫检查点药物获益人群，为患者提供全面、多维、精确的用药指导。
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耀适博™：特别加入MSI及PD-L1表达检测，为免疫治疗提供辅助支持。
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畅适博®：一款为结直肠癌患者量身打造的精准用药指导产品，检测NCCN指南明确推荐的基因，同时包含MSI检测，为结直肠癌患者的靶向、化疗及免疫治疗提供参考。
国内开展的针对MSI-H的抗肿瘤药物临床试验极少。
参考资料：
1.Vilar E, Gruber S B. Microsatellite instability in colorectalcancer—the stable evidence[J]. Nature reviews Clinical oncology, 2010, 7(3):153.
2.https://mp.weixin.qq.com/s/5H6EfmqK8MtSCodJONO_wQ
3.Ronald J Hause, et al, Nat Medicine, 2016, doi:10.1038/nm.4191
4.William R. Jacobs, et al, Science, 1993, 260:816-818
